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不孕症合并子宫内膜息肉的临床处理及预后

作者:亚博集团更新时间:2020-06-27 12:36点击次数:字号:T|T

  子宫内膜息肉(简称内膜息肉)由子宫内膜腺体和含有厚壁血管的纤维化内膜间质构成,是局部子宫内膜腺体和基质过度增生形成的赘生物。其形态表现多样,可以为单发或者多发,有蒂或者无蒂部,大小可以从几毫米到占据整个宫腔。近年来,由于超声技术的改进及宫腔镜检查的推广,内膜息肉的检出率明显增加,逐渐受到临床医生的重视。另外,随着辅助生殖技术应用的成熟,发现内膜息肉可能通过影响宫腔内环境而干扰胚胎和内膜的相互作用,从而与不孕症的发生密切相关。因此,本文将围绕内膜息肉在不孕症女性中的病理生理作用、临床处理及预后进行讨论。

  内膜息肉可以发生于青春期后任何年龄,其好发年龄在40~49岁。内膜息肉的临床表现千差万别,包括异常子宫出血、月经过多、不孕等等。然而,据研究报道,病理确诊内膜息肉的患者中82%并无明显症状,因此难以计算其确切的发病率。不同研究群体中,息肉的发生率为7.8%~34.9%,其中异常子宫出血的患者中约10%~40%存在内膜息肉,而在子宫内膜异位症中其患病率为15.3%~68.4%。近年来,内膜息肉在不孕症患者中的诊出率明显升高,逐渐受到临床医生的关注。国外对不孕女性行常规宫腔镜检查发现,息肉的发生率高达32%~35%。原发不孕中息肉的发生率为3.8%~38.5%,高于继发不孕的发生率1.8%~17%。另外,内膜息肉还被发现是妊娠丢失的危险因素,在复发性流产患者中患病率为15%~50%。国内外的大数据研究也表明,内膜息肉是不孕症乃至反复种植失败患者中最常见的子宫内膜病变。

  内膜息肉导致不孕的机制主要包括机械梗阻和化学刺激。宫颈管和输卵管开口处的息肉可以干扰精子的移动和受精的发生,同时内膜息肉作为宫腔的占位还可影响胚胎的着床。在化学刺激方面,干扰素γ、glycodelin等细胞因子在息肉组织中的上调也将通过毒杀精子、抑制精卵结合等机制导致不孕的发生。另外,息肉部位的内膜异常是导致胚胎种植的关键因素。研究表明,息肉部位的内膜腺体和基质对孕酮的敏感性下降,导致子宫内膜无法蜕膜化而影响胚胎着床。同时,内膜息肉还会诱导肥大细胞以及基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和MMP-9介导的局部炎症改变,进而干扰胚胎种植。此外,大量证据证明,内膜息肉还将通过降低子宫内膜的容受性导致胚胎种植率的下降及流产率升高。其机制包括产生胎盘蛋白干扰自然杀伤(NK)细胞的活性,下调内膜容受性分子标志物HOX10、HOXA11 mRNA的表达等。最新的研究还提示,内膜息肉导致不孕的机制可能与慢性炎症刺激相关,不孕患者中慢性子宫内膜炎(CE)的患病率明显升高,切除息肉后进行标准抗生素治疗后妊娠结局获得明显改善。另外,长期的不规则阴道流血也可能通过降低性交频率而导致患者妊娠率降低。

  不同部位的内膜息肉可能导致妊娠率的差异以及助孕结局的不同。研究发现,输卵管宫角部的息肉切除术后临床妊娠率为57.5%,显著高于前壁息肉切除后的妊娠率14.8%。然而内膜息肉的数量和大小是否影响妊娠结局目前尚有争议。研究表明,无论息肉的个数和大小,宫腔镜下息肉切除术都可以提高既往不孕患者的妊娠率。然而,Isikoglu等却认为,直径<1.5cm的息肉不影响体外受精-胚胎移植(IVF-ET)的妊娠率,因此无需在助孕前切除。Lass等的研究发现,直径<2cm的息肉虽不会影响IVF-ET的临床妊娠率和活产率,但可能增加流产风险。但是,更多的学者却认为,功能性息肉即使再小也会导致不孕,而切除息肉将可提高妊娠的机会。再者,还有研究指出,多发息肉患者在宫腔镜切除后妊娠率较单发息肉升高。总的来说,由于不孕的因素复杂,研究结论不统一,且大部分研究为回顾性研究,关于内膜息肉的性状及部位是否影响助孕结局目前仍缺乏强有力的证据,需进一步的研究。

  3.1 经阴道超声多普勒检查内膜息肉的一级检查手段为经阴道超声检查(TVUS),尤其适用于异常子宫出血患者的筛查。TVUS是筛查子宫病变中应用最广泛的检查手段,其诊断内膜息肉的敏感度为19%~96%,特异度为53%~100%,阳性预测值为75%~100%,阴性预测值为87%~97%。内膜息肉在超声中的表现为子宫内膜局部的高回升团块或者内膜的不均匀增厚,该表现有时与黏膜下肌瘤可能具有相似的声像而难以区分。最佳检查时间为月经周期的第10天也就是内膜较薄的时候,可以明显降低假阳性和假阴性率。

  彩色多普勒血流显像可以看到内膜息肉的典型营养血管,因此TVUS联合彩色多普勒血流显像可以明显提高诊断能力。彩色多普勒能量显像可以将超声诊断的敏感度提高到97%,而特异度和阴性预测值为95%和94%。另外,超声造影可以显现息肉的单一血管供应的特征,而与子宫内膜增生或者恶性病变的多血流供应相鉴别,从而进一步提高诊断的准确性,敏感度和特异度为89%和87%。

  3.2 生理盐水灌注超声造影生理盐水灌注超声造影(SIS)可以增加宫腔的对比度,使息肉的位置和特征更加清晰,被认为是诊断内膜息肉的金标准。SIS可以增加诊断的敏感度,发现TVUS未能发现的小息肉,同时还能筛查宫腔和盆腔结构以发现潜在的子宫肌层和附件的病变。由于SIS还可以同时检查输卵管的通畅度,因此是不孕患者的理想检查方法。

  3.3 宫腔镜检查及病理诊断宫腔镜检查联合病理学活检是内膜息肉诊断的金标准。宫腔镜的优势在于可以通过直视准确诊断息肉的同时进行息肉的切除,另外还可以发现和处理其他伴发的子宫内膜病变。系统回顾证实,与病理组织学结果对比,宫腔镜对息肉诊断的符合率很高,其敏感度为94%,特异度为92%。内膜息肉具有较典型的病理学特点。低倍镜下可见内膜间质为致密的纤维组织,与子宫内膜腺体长轴平行排列,腺体扩张,间隔紧密,细胞外结缔组织丰富以及具有厚壁营养血管。大部分息肉的内膜对激素刺激无反应,在整个月经周期呈囊性增生表现,并在月经期不脱落;小部分息肉含有功能性内膜,会随着月经周期发生组织学的改变。

  4.1 内膜息肉的治疗内膜息肉的治疗主要包括期待治疗和手术治疗,其治疗方案取决于患者的症状、恶变的风险以及生育需求。虽然很小的无症状的息肉可以在一段时间内自然消退,但对于不孕症患者,大部分息肉难以在短时间内自然消退而通常需要手术干预。宫腔镜下息肉切除术被推荐为内膜息肉最理想的治疗方法,其不仅可以大大减轻患者出血的症状,而且还可以通过进行息肉活检排除恶性病变,是息肉外科诊断和治疗的金标准。

  宫腔镜下切除息肉的方法包括单极电切环、双极电凝系统、显微剪或抓钳以及碎宫器等,使用哪种器械取决于息肉的大小、质地和部位。一般直径>2cm且在宫底部的宽基底的息肉建议使用电切环,而直径<2cm、有蒂的息肉可以使用双极系统或者宫腔镜直视下进行剪除。用电切镜彻底切除息肉的蒂部深达子宫内膜基底层可以明显降低息肉的复发率。然而由于息肉的电切可能导致内膜的损伤以及宫腔粘连,其是否适用于有生育要求的患者尚无确切证据。

  宫腔诊刮术是另一种息肉切除的方法,其缺点在于无法进行直视下操作而导致息肉的漏诊,漏诊率可高达50%~85%,目前已不推荐作为内膜息肉的诊断或治疗措施。为了降低息肉漏诊的风险,我们临床上常用宫腔镜定位息肉后使用吉尼钳摘除息肉的方法,并在息肉摘除后再次行宫腔镜彻底检查宫腔以降低漏诊率。

  4.2 内膜息肉切除对妊娠结局的影响既往多项研究提示,切除息肉可以增加不孕患者的自然妊娠率,尤其是对于不明原因不孕的患者,妊娠率可从43%增加至80%。而在人工授精(IUI)前进行息肉切除也被证实可显著提高IUI后的临床妊娠率。在一项215例的随机对照研究中,IUI前进行内膜息肉切除后连续观察4个周期,其累积妊娠率比未切除者明显升高,分别为51.4%和25.4%。对于不明原因不孕行IUI的患者,宫腔镜下息肉切除后2年内的累积妊娠率也比单纯诊断性宫腔镜显著升高,OR值为4.4。Bosteels等总结了30篇文献后认为,在IUI前行宫腔镜切除息肉的不孕症女性的妊娠率比行诊刮术去除息肉者提高2倍。

  然而对于即将进行IVF-ET的患者,术前行宫腔镜息肉切除是否成为规范的治疗方式仍存在争议。2012美国妇科腔镜学会指南指出,对于患有内膜息肉的不孕女性,手术切除息肉有助于提高自然妊娠率或IVF-ET的成功率。而另外一些研究则认为,IVF-ET前进行息肉切除在胚胎种植率、活产率及流产率上均无明显获益。目前大部分循证医学证据支持IVF前进行宫腔镜处理内膜息肉等病变可以提高患者妊娠率和活产率,然而这些证据质量均较低,缺乏设计严谨的随机对照研究。另外,对不孕人群进行诊断性宫腔镜发现,新发的宫腔病变发生率高达50%。因此,甚至有学者提出,助孕治疗前应先进行宫腔镜筛查和治疗以提高临床妊娠率和活产率。

  关于宫腔镜息肉切除术后间隔多久进行助孕治疗目前亦无统一定论。Eryilmaz等的研究发现,息肉切除术后6个月内与术后6个月以上进行IVF治疗相比,两组的胚胎种植率和临床妊娠率并无显著性差异。Pereira等的研究同样证实,术后间隔时间不影响妊娠率。然而,Bosteels等却认为,息肉切除3个月之后再进行促排卵和IUI能提高临床妊娠率(OR 2.7)。国内的学者也提出,息肉切除术后内膜修复的时间有个体的差异,从而影响胚胎移植时间。

  4.3 内膜息肉的处理难点和预后不孕症合并内膜息肉患者的处理难点在于内膜息肉极易复发。反复复发的内膜息肉需要反复的手术切除,不仅延长了患者接受助孕治疗的时间,还增加了手术的风险及并发症,给患者带来极大的痛苦。研究表明,息肉切除后的复发率为2.5%~43.6%,并且随着随访时间的延长而复发率升高。有研究发现,多发息肉复发率比单发息肉复发率升高,而病理提示内膜增生过长的息肉较普通良性的息肉复发率更高。最近我们中心的一项前瞻性队列研究发现,广泛多发的内膜息肉(≥6个)行息肉切除术后1年的复发风险是单发息肉的4.08倍,子宫内膜异位症和既往内膜息肉切除病史也会增加息肉的复发风险。

  众所周知,促排卵体内高雌激素的环境将导致内膜息肉的发生率增加。因此,对于促排卵过程中新发息肉的处理是目前的争论热点。部分研究认为,切除新发内膜息肉可以降低流产率和增加临床妊娠率及活产率。然而其他研究则认为,促排卵过程中新发的息肉并不影响IVF的妊娠结局。还有观点认为,虽然新发息肉并不影响流产率及活产率,但会增加生化妊娠率,原因可能是内膜小息肉影响早期胚胎发育的内环境。对于新发息肉的处理,Moon等尝试了在取卵当日同时进行新发息肉的切除并进行新鲜周期的移植,亦可获得与促排卵前息肉切除相当的妊娠率,从而缩短患者等待的时间以及减轻患者再次手术的痛苦。

  如何预防内膜息肉的术后复发仍然是目前的棘手问题,该方面的基础及临床研究相当欠缺。宫腔镜术后使用孕激素类药物可用于预防息肉的复发和降低内膜的厚度。具体机制可能为对抗雌激素对子宫内膜的促增殖作用,转化子宫内膜,达到抑制息肉生长和预防息肉复发的目的。口服避孕药也被发现可以通过类似机制保护内膜,预防息肉的复发。促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)可发挥垂体降调节的作用,使雌激素水平持续低下,内膜萎缩从而达到抑制息肉生长的目的。研究表明,息肉切除术后应用GnRH-a比去氧孕烯炔雌醇片或孕三烯酮更能有效降低术后1年的复发率。然而息肉预防的相关研究均为回顾性研究,且样本量小,尚缺乏高质量的前瞻性对照研究数据。

  综上所述,内膜息肉是不孕女性中最常见的子宫内膜病变之一。目前大部分研究提示,内膜息肉通过机械干扰和炎症应激对生育产生负面影响。不孕女性进行宫腔镜手术切除息肉可以提高自然妊娠和辅助生殖技术的妊娠率。然而由于这方面的研究较少且数据质量不高,息肉切除是否作为辅助生殖技术实施前必须进行的规范治疗目前尚有争议。内膜息肉术后复发是其临床处理的难点,然而由于其病因和机制目前尚不明确,预防复发的手段以及其复发后的处理需要更多的循证医学证据的支持。我们迫切需要一系列设计严谨的随机对照研究以及更多的基础研究转化成果,为内膜息肉的临床处理方案提供更有说服力的理论和实践依据。

  来源:古芳,不孕症合并子宫内膜息肉的临床处理及预后[J],中国实用妇科与产科杂志,2020,36(6):491-495。

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